• 膜分离技术在中药药液提取中的应用

      发布时间:2018-09-19

        近20年的实践使人们认识到,在生物技术产业化的进程中,其下游技术往往成为技术和经济的关键,它不仅直接关系到产品的质量和产量,而且其成本常常占成本的60-90%,愈来愈受到人们的关注,生物技术的下游技术包括细胞的大规模培养,产物的分离纯化,产品的成型加工和质量监控等一系列单元操作和过程中的主要技术。其中生物产物的分离纯化是最重要的核心内容。


        1.国内中药生产技术及工程化现状


        建国以后,我国传统中药事业有了迅猛发展,中药厂由原来的手工作坊发展成具有一定规模的企业,1996年全国现有中药厂1059家,中药工业总值235.4亿元。中药生产从整理、炮制、灭菌到提取。制剂、包装及一些传统制剂的生产等,都基本上使用机器,有的初步实现了机械化和半机械化生产,有些装备还实现了程序控制。但由于体制限制,1979年以前中药生产厂归商业口管理,技术改造无投资,缺少中药生产装备的研究专业人才,使中药生产与飞速发展的现代科学技术相比,显然落后于形势,更谈不上中药生产工艺工程化。 80年代改革开放以来,由于国家对中医药的高度重视,成立了国家中医药管理局,才使中药生产技术有了一个新的发展。 首先,许多大中型企业根据国内外市场对产品的要求,对生产环境、工艺设备等进行了一些技术改造,研制出一批满足中药生产工艺要求的装备。目前单机制药设备已有丸剂设备,颗粒剂设备,包括喷雾造粒机、喷雾干燥设备;主提设备,包括连续动态提取、薄膜蒸发、三效浓缩设备;药材前处理设备,包括转锅炒药机、滚筒式炒药机等等;多工序连续生产设备,包括动态提取一过滤一浓缩一干燥设备,渗透薄膜蒸发连续提取、连续提取设备、口服液灌装线、药酒灌装生产线等。


        其次,新型药品的生产引进了一些具有世界水平的制剂、包装、检测设备,如软胶囊生产线、滴丸生产线、巴布剂生产线,有的还进行了消化吸收,实现了国产化,逐步向现代化发展


        2.国外植物药生产技术及工艺工程概况


        日本中药生产厂已全面实施GMP汉方药剂型主要以颗粒剂为主。其生产规模、技术水平、工艺装备均已达到世界水平。目前日本的草药生产厂都采用了工艺,应用具有高新技术并适合现代大工业化生产的装备。 韩国在草药成药和汤剂的生产中正在推行GMP。其他国家如法国、德国和原苏联各国也都重视天然药物的开发研究工作。他们拥有充足的资金、设备和多学科高科技人员。重视研究我国中医药方剂,为他们所用。这些国家的天然药物中,有不少是在我国中医药基础上发展起来的.


        3.中药工艺工程化方面存在的问题


        总体上讲,我国中药制药还处于从经验开发到工程化生产的逐步过渡阶段,在工艺研究方法和生产技术上与国家存在着一定的差距。传统剂型的生产企业水平低,传统工艺以师带徒传授,装备根据传统工艺主要靠企业自行研究开发,缺乏全盘考虑。由于时间、资金、技术 人才等方面的原因,与新剂型相比还落后很多。新剂型可以引用西药相同剂型的装备,但是不 少企业由于达不到规模生产,所以设备的利用率普遍比较低,难以形成相应的经济效益。工艺研究项目不少,但是转化为生产力用于开发成功的药品又十分有限,这些都严重制约着工艺工程化的进程。主要表现有如下方面。


        3.1 中药企业在经营方式、管理水平及产品结构上的问题


        从中药企业的经营方式、管理水平及产品结构上看,大多数企业均为多品种低效益型。我国现有中药生产厂千余家,其中500家是1985年以后建厂的,达到 GMP生产标准的不足10%,人员30%不符合要求,设备50%不符合要求。而韩国、日本等国家,草药生产厂家基本上都达到GMP标准。我国中药生产厂家多。规模小,产品多为传统剂型,并在企业之间进行低水平仿制。


        3.2 剂型工艺上存在的问题


        从剂型工艺上看,传统剂型过去大都是手工操作,现在用的制剂装备多是各个企业自行筹集资金研制的。改革开放前,中药生产厂都属商业口管理,无人重视企业的技术改造。1983年以后只能靠贷款改造设备,由于国内没有中药生产设备专业研究制造单位,致使各个企业生产设备只是减轻劳动强度而已,大部分还保留着各个企业传统操作的影子,不少设备还是半机械化生产和单机运行。同一剂型的设 备不同的地区机型不统一,达不到工艺工程化。而新剂型(片剂、口服液、注射液和粉针剂等)前部工序多为提取、浓缩,然后再分别制成不同的剂型,由于接近西药的生产程序,所以可以借用的国外制药装备,因其主要装备都与西药装备通用,故可以从国外引进,比较容易实现工艺工程化。


        3.3 中药制剂生产设备及检验仪器存在的问题


        从中药制剂的生产设备及检验仪器看,落后是全国中药生产厂家。普遍现状,一些的工艺步骤、质量监控手段,厂家无法使用。由于各方面的限制,多数厂家没有现代化的提取设备、制剂设备、喷雾、干燥、干压制粒等较设备和仪器也只有少数几家中药厂应用于生产和质控。的提取方法,如膜法、树脂法、超声法、超临界法、旋流法、彻压逆流法等,因设备跟不上,厂家无法应用于生产。不改变生产厂家的设备,中药制剂现代化是不可能实现的。


        3.4 中药制剂原料存在的问题


        从中药原料特点来看,原料由于产地、生长期、收获期、采集储存方法及储存期的长短不同造成其物理性质及化学成分含量差异较大;而传统制剂品种多、规模复杂、加工方法又多带有地方习惯色彩,包装形式、尺寸大小极多,毫无标准可言。


        4 中药提取与分离技术


        4.1中药提取方法的选择


        中药传统的提取方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。近年来,又出现了超临界流体萃取法、超声提取法、旋流提取法、密闭动态提取法等。以保留水溶性成分为主或有效成分尚未完全明确的药材和方剂,常采用煎煮法或密闭动态提取法;以保留脂溶性成分为主,多采用有机溶剂提取如浸渍法、渗漉法或回流提取法;药材中有效成分遇热易破坏者,多采用冷浸法或渗漉法;提取中药中的亲脂性成分用于膏剂和栓剂的制备,多采用高温油提法;提取中药中的挥发性成分,采用蒸馏法或超临界流体萃取法;以提取新鲜的生物活性物质或加速有效成分的提出效率为目的,可采用超声提取法。


        4.2 中药分离方法的选择


        常见的中药分离精制方法有水提醇沉法、醇提水沉法、酸碱法(调pH值法)、离子交换法等。新的方法有絮凝沉淀法(絮凝剂有明胶、甲壳素、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂等)、超滤膜法、微滤膜法、大孔树脂吸附法等。 以去除中药水提液中醇不溶性杂质为目的的,仍多用水提醇沉法;乙醇提取液或澄明度要求较高的剂型多需经过醇提水沉法处理;分离中药提取物中某些可离子化的成分,采用离子交换法,利用中药成分在水中的溶解度与酸碱度有关的性质,可采用调pH值法使其溶解或分离;除去中药提取液中主要带负电荷的杂质以提高澄清度为目的,常采用吸附絮凝剂法;中药提取液中的低分子有效成分与高分子杂质的高效分离,可采用透析法或超滤膜法。 目前可以使用的工艺包括如下几项: (1)超微粉碎技术 我国研制的CF超音速气流超细粉碎分级系统,利用风洞技术优势采用LAVAL原理,集国际 上的多喷管技术、流化床技术与卧式分级技术于一体,从而使物料平均粒径破微米大关。在我国的中药制剂中,若引用超微粉碎科技可实现其低温粉碎、高纯操作、高的加工光洁度、机器易清洗等要求,从而提高药物的生物利用度和疗效,又可降低生产成本。 (2)超临界二氧化碳萃取技术 超临界流体萃取技术以低温提取和情性气体保护为特点,防止“热敏性”物质的氧化和逸散,使提取物成分达到100%的“全天然”,将萃取和分馏合为一体,有效地提高生产效率和节约能源. (3)新吸附技术 目前,中药复方制剂相当部分仍然是传统的丸、散剂型,采用的生产工艺主要是水法与水醇法,服用极为不便,尚未彻底脱离粗、大、黑的面貌。水煮法生产中药复方制剂是根据中医汤剂理论设计的,主要特色是去掉了药渣,药液浓缩后,其提取物一般为原生药的15%左右。与水煮法相比较,水煮法去除杂质较多,剂量也缩小一半,但是未完全解决吸潮性问题,因此需加辅料才能成型,仍未真正达到缩小剂量之目的。 (4)膜分离技术 技术是近几年来应用比较广泛的分离技术,以其常温操作,多数过程相变,低能耗,分离效率高等特点,在许多领域获得应用。 依据膜过滤孔径的大小,可以分为,,及微滤膜。按膜材质的不同,可以分为有机高分子膜,陶瓷膜,金属膜。


        5 中药提取液的膜分离工艺


        在运用分离技术的新工艺中,实践证明,选用孔径为0.2μm的陶瓷微滤膜对提取粗过滤液进行预过滤,可以去除药液中含有的悬浮物,纤维,杂质及水溶性不好的油性糅质等,通量可以达到200l/m2.h,在过滤过程中,通量的衰减速度不大,运行一段时间后通量能够稳定在较高的数值。经试验证明,物料液在膜表面的流速大小对于通量的衰减有着较大的影响,对于中成药提取液膜面流速为2.5m/s左右时,膜通量衰减最少。可以通过选用适当型号的泵以及调节料液回流量的大小来调整流速的大小。


        在选用陶瓷超滤膜及陶瓷纳滤膜时,应首先分析料液中有效成分与无效成分的构成,分子量大小,分子形状以及物料液本身的物理性能,包括粘度,PH值,溶剂性,温度等参数。根据截留分子量以及分子形状的不同,可以选用适当规格的MWCO=5KD-1000KD的陶瓷超滤膜以及MWCO=1KD-5KD纳滤膜。在实际操作中,所需分离提纯或浓缩的分子的分子量与膜的标称截留分子量往往不能很好的吻合。例如欲将分子量大于1000的长链形的糖类大分子与分子量为600的多糖分子的分离,若选用MWCO=1KD的陶瓷纳滤膜,则分离效果不好,若选用MWCO=5KD的纳滤膜,则能够很好的将两者进行有效的分离。


        在运用陶瓷膜过滤对中药提取液进行分离纯化过程中,如果操作不当,经常会遇见因膜表面污染而造成的通量衰减是的问题。 中药煮提液成分极为复杂,其中糅质,多糖和蛋白等在过滤过程中,沉积在膜表面或膜孔内,往往使膜产生严重的通量衰减,它们是中药过滤过程中污染膜的主要物质。


        膜清洗是减缓膜污染的有效方法,一般有水高速冲洗,反洗,气-液脉冲等物理清洗方法和酸,碱,表面活性剂及酶等化学处理方法。试验证明,依次用0.5%NaOH,1%NaClO和0.5%SDS各正向冲洗0.5小时的清洗方法能够将膜的通量恢复至90%以上。 陶瓷膜过滤系统的结构优越性


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